坂元亨宇教授グループ

 癌組織の形態情報ならびに分子発現情報と臨床情報をリンクした多次元的な解析を行うことで、各臓器がんに特徴的な病態に関わる分子機構、がん間質相互作用に代表される様な複雑な生体内での細胞・分子ネットワークの解明を目指しています。

 具体的には、1)個々の臓器癌の特徴的な病理像(多段階発癌、浸潤・転移)の詳細な臨床病理解析、2)それら癌組織の網羅的遺伝子・タンパク発現解析と、in situ発現解析、3)Tissueマイクロアレイ、デジタルスライド、蛍光定量デジタルスライド技術の応用による形態分子情報の定量解析、4)高度免疫不全マウス同所移植によるin vivo機能解析モデルの確立と応用を行い、癌の新規診断マーカーあるいは治療標的の候補分子を効率よく同定、解析しています。中でも、難治癌の代表である肝癌・膵癌・肺癌・卵巣癌等を主な対象とし、これまでに、早期肝細胞癌診断マーカー(HSP70, CAP2)・早期肺腺癌診断マーカー(MRP3)の開発、膵癌神経浸潤モデルの確立と制御分子(CD74, SNCG)の同定、EMTの分子病理研究、肝細胞癌・基底細胞癌で過剰発現するWnt・Hh標的分子(GPR49/LGR5)の同定などを行ってきました。

 代表的な研究の一つとして、肝細胞癌の多段階発癌モデルをご紹介します。

 

肝細胞癌の多段階発癌モデル

HCC, hepatocellular carcinoma, 肝細胞癌;
CLD, chronic liver disease, 慢性肝疾患; RN, regenerative nodule, 再生結節;
DN, dysplastic nodule, 異型結節; N/N, nodule-in-nodule, 結節内結節

 肝細胞癌の大半は、慢性障害肝(ウイルス性肝炎、アルコール性・非アルコール性肝障害等)を背景として発生します。癌になる前の段階(異型結節)や既存の構造を置き換えるように増生する癌(早期肝細胞癌)から結節内結節(早期肝細胞癌から進行肝細胞癌に移行つつある状態)を経て進行肝細胞癌となっていくことが知られています。こうしたモデルを多段階発癌モデルといいます。肝臓は癌の領域が比較的わかりやすいため、癌の評価が他臓器よりも容易です。こうした特徴を活かし、次のような研究を行っています。
(Jpn J Clin Oncol 40(9):891-896, 2010より一部改変して転載)

 

 

 多段階発現モデルを用いると様々なことが分かってきます。写真左は結節内結節の肝細胞癌の顕微鏡写真で、非癌部・早期肝細胞癌・進行肝細胞癌が含まれています(それぞれ組織像が異なっています)。各段階の組織を採取して網羅的遺伝子解析を行いました。

 例えば、非癌部と癌部(特に早期肝細胞癌)を比較したところ、HSP70・CAP2・Bmi-1等の遺伝子が癌部で高く発現していることがわかりました。研究を進めたところ、これらの遺伝子に対応した分子が癌を診断するのに役立つことが分かったため、診断マーカーや悪性度診断に応用されています.

 また、早期肝細胞癌と進行肝細胞癌の部分を比較したところ、p53やCK19等の遺伝子が進行肝細胞癌で高く発現することがあることがわかりました。このような遺伝子の発現が癌の悪性度(浸潤性が強い、転移しやすい、再発しやすい等)にどのように関わっているのか、そのメカニズムを現在研究中です。
(Jpn J Clin Oncol 40(9):891-896, 2010より一部改変して転載)

 

 

 進行癌、早期癌、背景肝におけるH&E像および同部における各種マーカーの免疫染色所見です。慢性障害肝→早期肝細胞癌→進行肝細胞癌と見ていくと、免疫染色の染色結果が異なることが見て取れます。HSP70やCAP-2は早期肝細胞癌の段階から段階的に発現の増加が認められますが、Bmi-1は早期肝細胞癌の段階で特に発現が高い傾向があります。一方、p53やCK19については多段階発癌過程の後期に発現異常を認めることが多いです。
(Jpn J Clin Oncol 40(9):891-896, 2010より一部改変して転載)

 

研究成果

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第2章 病理・病態生理 病理 『肝がん』 2015年4月発刊 最新医学社

皆川 卓也, 板野 理, 八木 洋, 篠田 昌宏, 北郷 実, 阿部 雄太, 日比 泰造, 紅林 泰, 尾島 英知, 坂元 亨宇, 松坂 陽至, 陣崎 雅弘, 北川 雄光;
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谷 圭吾, 脊山 泰治, 谷澤 徹, 木村 祐太, 稲田 健太郎, 蕨 雅大, 高橋 正道, 松岡 勇二郎, 尾島 英知, 宮本 幸雄, 梅北 信孝; 
【混合型肝癌の新病理分類とそれに基づいた画像再評価】 非B非C混合型肝癌の1切除例:Liver Cancer 21巻 Page33-372015年11月

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【病理像から読みとる膵・胆道画像診断のコツ】 病理像をイメージした膵・胆道画像診断の実際 病理像と画像診断との対比 嚢胞壁、嚢胞液性状からみた膵嚢胞性疾患の画像診断:胆と膵36巻12号 Page1331-1337 2015年12月

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